Vincitore del premio 2004, Prof. Dr. Patrick Cramer Gene Center, Università di Monaco, Germania

Il lavoro del Prof. Dr. Patrick Cramer
Una buona scienza significa buone risposte a buone domande, alcune delle quali sono più importanti di altre. Quando a luglio di quest'anno Francis Crick, uno degli scopritori del DNA, è morto all'età di 88 anni, alcuni di noi si sono ricordati che non ha lavorato solo alla struttura del DNA, ma anche ad altri temi fondamentali riguardanti il nuovo campo della biologia molecolare. Uno di questi è stato il trasferimento dell'informazione genetica dal DNA alla proteina, il principale componente di ogni cellula vivente, oltre all'acqua. In diverse pubblicazioni comparse tra il 1955 e il 1958, egli propose il cosiddetto dogma centrale della biologia molecolare secondo il quale l'informazione genetica fluisce dal DNA all'RNA alla proteina, riassunto nell'espressione "DNA makes RNA makes protein". Con alcune eccezioni rilevanti, tutte le cellule viventi rispettano questa regola. Riflettendo su questa regola, diventa chiaro che il flusso delle informazioni genetiche avviene in due passaggi: il primo dal DNA all'RNA e il secondo dall'RNA alle proteine. Il primo passaggio è chiamato "trascrizione", il secondo "traduzione". Oggi ci occuperemo della trascrizione. Il DNA, il materiale genetico, è un modello per due passaggi di replicazione, uno per la copia esatta di se stesso e uno per la produzione di una copia di una molecola correlata, chiamata RNA, con una composizione chimica simile. La principale differenza tra i due è di tipo funzionale. Mentre ogni singola cellula contiene la stessa quantità di DNA, le cellule possono contenere quantità molto più elevate di RNA e, ancora di più, di RNA che non rappresenta l'intera composizione genetica di una cellula. Pertanto, il DNA viene letto o trascritto in modo molto selettivo. Il contenuto di RNA di una cellula epatica è diverso da quello di una cellula endoteliale o di un neurone. Perché ciò accada, l'enzima di replicazione deve sapere dove iniziare a leggere, vale a dire come trovare i geni che deve leggere in un determinato ambiente cellulare. Inoltre, deve esistere un meccanismo che impedisce che geni indesiderati non vengano letti. Diversamente, i capelli crescerebbero nel fegato e le unghie delle dita nel cervello. La soluzione a questo dilemma è duplice. La trascrizione genica richiede sequenze specifiche a monte dell'informazione genetica da leggere, che è chiamata "regione del promotore". Questa regione viene riconosciuta da determinate proteine, chiamate repressori o fattori di trascrizione. Come si può comprendere questo meccanismo? In linea di base, funziona come il sistema ferroviario. Se ci pensiamo, questo contiene binari con due tipi di proprietà. In generale, i binari sono utilizzati per farci correre sopra i treni. Tuttavia, una piccola parte dei binari è utilizzata per regolare il traffico ferroviario. Questi sono caratterizzati da un sistema di segnali che decidono se un treno può proseguire la sua corsa o deve fermarsi. Analogamente, una serie di sequenze regolatorie decide se un gene è attivato o disattivato. L'aspetto interessante è che tale serie non contiene un solo sito di legame del repressore ma diversi, se non molti. Pertanto, un gene può essere attivato in modo diverso in tipi di cellule diversi o in momenti diversi in un determinato tipo di cellule. Questo ci permette di comprendere, ad esempio, perché gli esseri umani e gli scimpanzé hanno, da un lato, lo stesso tipo di geni e, dall'altro, appaiono così diversi. La risposta a questa domanda è stata fornita solo due anni fa, quando gli scienziati dell'Istituto Max Planck di antropologia evolutiva di Dresda hanno scoperto che determinati geni sono molto più attivi nel cervello umano che in quello dello scimpanzé. Pertanto, ciò che rende queste due specie diverse sta nel dove e quando questi geni sono attivi. Questo significa anche che i geni e le mutazioni geniche non sono necessariamente la risposta all'evoluzione, ma piuttosto variazioni nell'attività regolatoria di geni e genomi. Queste sequenze regolatorie all'origine di sequenze di codifica sono difficili da trovare. Le prime sono state identificate diversi anni fa, ma ad oggi ne sono state individuate circa un centinaio. Dal completamento del genoma umano è stato possibile osservare questo problema più attentamente. Pertanto, ora si stima che regioni a monte dei geni siano cosparse di questi siti di legame, il cui numero supererebbe i 100.000. Mentre è in corso un'approfondita ricerca su questi siti di legame, gli scienziati stanno già cercando di comprenderne la loro funzione e le loro interazioni. L'obiettivo è quello di comprendere l'evoluzione dei piani corporei attraverso modifiche in strutture di rete di elementi regolatori. Il lavoro di Patrick Cramer è piuttosto significativo in questo contesto, in quanto si concentra sull'enzima che, interagendo con questi segnali regolatori, legge una sequenza di DNA nella sua controparte di RNA. Perché ciò avvenga, è necessario trovare il sito iniziale corretto e sapere quando e dove iniziare. Una tecnica per analizzare questo tema è la cristallografia a raggi X. Questo campo è stato varcato per la prima volta più di 90 anni fa da Max von Laue e adattato alle proteine per la prima volta da Kendrew e Perutz, i quali risolsero le strutture di emoglobina e mioglobina negli anni '50. A quei tempi questo fu alquanto sorprendente, in quanto nessuno immaginava che qualcosa come l'albume potesse cristallizzare come cristalli di sale. Per quanto possa sembrare controintuitivo, questo succede e questa possibilità ha aperto le porte a un'analisi strutturale di centinaia di proteine. Non tutti possono cristallizzare le proteine poiché questo richiede quello che un giardiniere chiamerebbe "pollice verde". Il "pollice verde" in cristallografia può essere in parte sostituito da robot capaci di porzionare e miscelare liquidi in rapporti precisi, ma ciononostante il tema resta particolarmente complesso. Pertanto, il risultato del Prof. Cramer nella cristallizzazione dell'RNA polimerasi non può essere sovrastimato. Non è riuscito solo a cristallizzare la stessa RNA polimerasi, una struttura complessa composta da 10 subunità, ma anche questa insieme ad alcuni di tali fattori di trascrizione. In questo modo ha potuto dimostrare come questa struttura riesce a segnalare l'iniziazione della trascrizione oltre ad altri aspetti del processo di trascrizione, vale a dire quando terminare il processo di lettura e come indicarlo alla macchina di lettura. Patrick Cramer ha iniziato questo lavoro come ricercatore alla Stanford University nel laboratorio di Roger Kornberg. Precedentemente aveva ottenuto un dottorato di ricerca presso l'Università di Heidelberg. Ha avuto una carriera straordinaria e il suo lavoro gli è valso una delle prime cattedre come professore ordinario presso un'università tedesca. Gli auguriamo il meglio per il suo lavoro futuro presso il Centro di Genetica dell'Università di Monaco, dove recentemente ha preso il posto di R. Grosschedl come direttore.